-
-
a a

Les effets secondaires de la stimulation ovarienne en FIV.

Un certain nombre d'effets indésirables peuvent être liés à la prise d'inducteurs de l'ovulation à activité FSH, dans le but de produire plusieurs ovocytes à ponctionner.

Tout effet indésirable devra être mentionné au médecin prescripteur pour savoir s'il y a lieu, ou pas, d'interrompre le traitement.

Parmi les effets indésirables les plus fréquents on retrouve :

- Des irritations, gonflements, démangeaisons ou douleurs au point d'injection - qu'il faut changer à chaque piqure.

- Des symptomes d'inconfort à surveiller, comme des maux de tête, des nausées avec ou sans vomissement, des sueurs ou des bouffées de châleur, des douleurs abdominales ou à la pression des seins.

- Une certaine irritabilité peut être constatée pendant le traitement.

- Une prise de poids est assez courante et réversible quelques mois après arrêt de traitement.

- Des symptomes plus graves pouvant être en rapport avec un début d'hyperstimulation ovarienne (HSO) qu'il faudra suivre de près.


-Des réactions allergiques majeures au médicament et des phlébites ou embolies pulmonaires, heureusement très rares.




Article scientifique :
source : Joëlle BELAISCH-ALLART - Jean Marc MAYENGA - JTA 1998
Faut-il avoir peur des PMA (Procréations Médicalement Assistées) ?

Les stimulations de l'ovulation avec l'hyperstimulation qu'elles entraînent, les ponctions échoguidées sont-elle anodines ou font-elle courir des risques aux femmes qui les reçoivent ou aux enfants ainsi conçus?

Les inducteurs de l'ovulation, citrate de clomifène, ou hMG sont utilisés depuis plus de 30 ans et leurs effets adverses à court terme sont désormais bien connus, les effets à moyen terme, sur les cycles suivants, sont également définis, par contre les effets à long terme sont peu connus malgré les travaux à priori rassurants de Lunenfeld qui bénéficie d'un certain recul, ayant obtenu la première grossesse après hMG en 1961.

Depuis l'ère des PMA, l'usage des inducteurs a augmenté et surtout a changé de cible, les utilisatrices actuelles étant en très grande majorité des patientes à ovulation normale chez lesquelles les inducteurs sont administrés pour obtenir de multiples follicules, tandis qu'à l'origine les utilisatrices étaient des patientes anovulatoires; les taux d'oestrogènes atteints dans l'un et l'autre cas n'ont donc rien à voir.

Cette hyperoestrogénie est par ailleurs compensée d'une part par la sécrétion de progestérone des multiples corps jaunes induits, et d'autre part par les progestatifs systématiquement administrés dans tous les programmes de fécondation in vitro (FIV).


LES EFFETS SECONDAIRES A COURS TERME
Les effets immédiats des inducteurs de l'ovulation sont bien connus et ne prêtent guère à discussion. Sous citrate de clomifène, on admet observer des bouffées de chaleur (10% des cas), des nausées, des vomissements, une sensibilité mammaire (2 % des utilisatrices), des troubles de la vision (1,6 %) des réactions cutanées (0,6 %) et des chutes réversibles des cheveux (0,4 %).

Sous hMG, aucun effet extra-ovarien n'est rapporté, en dehors d'exceptionnels cas d'allergie. Sous FSH, aucun effet extra ovarien n'est rapporté sauf quelques réactions locales.

A ces effets immédiats il faut rajouter les effets à très court terme : complications des ponctions échoguidées, kystes fonctionnels, hyperstimulations ovariennes, grossesses extra-utérines et grossesses multiples.

Complications liées aux ponctions échoguidées.
La douleur liée aux ponctions 
n'est plus une complication vraie grâce à la possibilité d'anesthésie générale brève par le midazolam (Hypnovel) le propofol (Diprivan) et le fentanyl (Fentanyl). 

Les complications infectieuses
liées aux ponctions échoguidées par voie vaginale sont rares 0,2 à 0,5 % par ponction mais non nulles et ont un effet adverse sur les taux de grossesse ce qui a fait proposer de repousser le transfert d'embryon à un autre cycle en cas d'infection pelvienne post-ponction.

Bennet et al sur 2670 ponctions rapportent 18 infections pelviennes (0,6%) dont 9 sévères. Les examens microbiologiques de ces cas suggèrent que la source la plus fréquente d'infection est probablement l'inoculation directe de germes vaginaux dans la cavité péritonéale par l'aiguille de ponction.
L'usage quasi systématique d'antibiotique à titre prophylactique dans les programmes de F.I.V. explique sans doute les très faibles risques infectieux (8). Les autres complications liées aux ponctions échoguidées sont les lésions viscérales et les lésions vasculaires, avec l'expérience, ces complications sont devenues rarissimes à la condition d'observer la plus grande prudence lors des ponctions et de savoir parfois laisser en place des follicules dont la ponction serait périlleuse.


Enfin des incidents anesthésiques ont été rapportés, ils doivent être prévenus par une surveillance anesthésiologique pré per et postopératoire quelle que soit le type d'anesthésie utilisée générale, locale ou neuroleptanalgésie.

Bien que ces complications soient rares, il est fondamental que les patientes en soient averties et connaissent la conduite à tenir en cas de problèmes survenant après la tentative de F.I.V.

Complications liées à une contamination par le milieu de culture.
En 1991, Van Os et al ont rapporté la contamination par le virus de l'hépatite B de 79 femmes dans les 2 mois qui avaient suivi leur FIV.

Ce risque est supprimé par l'utilisation exclusive du sérum de la patiente et non plus de pool de sérum ou de sérum de cordon pour enrichir les milieux de culture.

Les examens demandés désormais avant toute FIV (au minimum: recherche des hépatites B et C, de la syphilis, du sida et du virus HTLV1 et 2) renforcent cette sécurité virale.

Les kystes fonctionnels
En cours de F.I.V., les agonistes du GnRH induisent des formations kystiques fonctionnelles, aussi bien en protocoles longs, kystes observés en fin de désensibilisation, qu'en protocoles courts avec une fréquence estimée entre 9 et 26 %.

Après stimulation de l'ovulation avec ou sans analogues agonistes du GnRH, des kystes résiduels peuvent être observés, obligeant parfois à repousser d'un cycle la stimulation suivante.

Les hyperstimulations ovariennes
La fréquence exacte des hyperstimulations ovariennes après FIV. est difficile à connaître. Elle est sous estimée dans le bilan national français FIVNAT (0,5% sous agonistes en protocole long) toutes les HSO n'étant probablement pas déclarées.

Shenker et Ezra dans une revue générale publiée en 1994 estiment à 3 à 4 % le risque d'HSO moyenne et à 0,1 à 0,2 % le risque d'HSO sévère. Smitz et coll. ont retrouvé 0,6 % d'HSO sévère dans leur programme F.I.V. utilisant des agonistes en protocoles longs, et il est désormais admis que les HSO sont plus fréquentes dans les programmes utilisant les analogues-agonistes du GnRH.

L'étude multicentrique belge a défini les caractéristiques des femmes les plus exposées au risque d'HSO : il s'agit des patientes jeunes, présentant des troubles de l'ovulation, nécessitant peu d'ampoules d'hMG pour leur stimulation, produisant un grand nombre d'ovocytes fécondables et ayant un taux de grossesses élevé.

L'HSO expose au risque de thrombose et de torsion d'annexe. L'HSO sévère impose l'hospitalisation dans un service expérimenté mais le meilleur traitement est le traitement préventif, il repose sur un monitorage soigneux et précoce associant dosages hormonaux et échographie folliculaire et sur une stimulation de l'ovulation adaptée à chaque femme.

La présence de nombreux petits follicules à l'échographie préliminaire en fin de désensibilisation est un excellent facteur prédictif d'HSO et doit inciter à diminuer les doses prévues d'hMG ou de FSH.

Aucune étude n'a d'ailleurs à ce jour prouvé de différence significative entre les taux d'HSO après FSH ou après hMG. En cas de risque d'HSO, plusieurs techniques ont été proposées : réaliser le recueil ovocytaire mais surseoir au transfert d'embryons en congelant tous les embryons ou plus efficace, administrer un analogue retard et reprendre 20 à 25 jours plus tard la stimulation avec des doses moindres d'hMG ou de FSH. 

Les grossesses extra-utérines (GEU)
Sur les 16423 fiches grossesses reçues par FIVNAT de 1986 à 1994, 745 GEU sont recensées soit 4,5% des grossesses. Si on y ajoute les 40 cas d'association grossesses extra et intra utérines le pourcentage devient 4,8%.

En 1986 le pourcentage de GEU atteignait 7%, en 1995 il n'est plus que 4 %, cette baisse est probablement en rapport avec la diminution de la proportion de FIV pour indication tubaire et la quasi disparition de l'usage du citrate de clomifène.

Les grossesses multiples
L'analyse FIVNAT des facteurs de risque des grossesses multiples démontre que les risques sont liés dans l'ordre à un nombre d'embryons transférés supérieur à 3, à l'origine masculine de l'infécondité, à un taux de fécondation supérieur à 50% et à l'age de la femme (20).

L'influence des inducteurs surtout associés aux analogues-agonistes du GnRH s'explique donc par le nombre d'embryons transférés. La politique de transfert adaptée (c'est à dire avec choix du nombre d'embryons transférés en fonction du cas de chaque patiente) actuellement pratiquée en France vise à réduire la proportion de grossesses multiples, qui est passée de 29% des grossesses en 1992 à 25% en 1994.


LES EFFETS SECONDAIRES A MOYEN TERME

Les effets secondaires à moyen terme c'est à dire sur les mois qui suivent les FIV ont été peu étudiés. Les PMA ont-elles un effet sur les cycles suivants la tentative? Une enquête réalisée en 1988 dans le centre F.I.V. de l'Hôpital BECLERE avait révélé sur 242 patientes ayant renvoyé leur questionnaire que toutes stimulations confondues, 12% des patientes se plaignaient d'une prise de poids moyenne de 3,16 kg avec retour à la normale en 2,8 mois et qu'un tiers des patientes se plaignaient de troubles du cycle après leur tentative F.I.V. avec retour à la normale en 3,6 mois. Les troubles allaient en augmentant avec la répétition des stimulations de l'ovulation.

LES EFFETS A LONG TERME

Les risques éventuels à long terme ont fait l'objet de multiples publications ces dernières années mais restent cependant mal connus.

1) Risques de cancer du sein
Il existe des arguments théoriques pour supposer que la stimulation de l'ovulation pourrait intervenir dans la genèse des cancers du sein, arguments que l'on regroupe sous le terme d'hypothèse oestrogénique: le cancer du sein est un cancer de la femme, la castration ou les antioestrogènes ont une efficacité prouvée, in vitro l'adjonction d'oestrogènes stimule la croissance des cellules néoplasiques en culture, enfin on sait que le risque de cancer du sein est diminué en cas de ménopause précoce et augmenté en cas de puberté précoce ou de ménopause tardive.

Par ailleurs les patientes qui subissent des traitements de l'infécondité sont plus exposées que d'autres à la découverte de cancer du sein pour plusieurs raisons: augmentation de l'âge de la première grossesse et diminution de l'allaitement chez ces femmes, et médicalisation de ces patientes ce qui les conduit à une augmentation de fréquence des mammographies et donc de la découverte de cancer du sein.

En pratique, aucune étude n'a montré d'augmentation des cancers du sein après traitement de l'infertilité ou FIV. Schenker sur 950 patientes infertiles traitées n'a observé que 16cas de cancer du sein (soit 1,7%) ce qui est la proportion observée dans la population générale.

Braga et al  ont comparé 2569 cas de cancer du sein et 2588 cas contrôle et n'ont mis en évidence aucune association significative entre cancer du sein et traitement de l'infertilité.

Venn et al ont étudié 10358 patientes infertiles, 5564 ayant reçu une stimulation de l'ovulation en vue de FIV et 4794 n'ayant pas reçu de traitement, avec un suivi de 1 à 15ans, ils n'ont pas observés d'augmentation des cas de cancer du sein dans le groupe traité ni par rapport au groupe non traité ni par rapport à la population générale.


Au total, à ce jour aucune étude n'a mis en évidence d'augmentation du cancer du sein après stimulation de l'ovulation . Au contraire, Lunenfeld a démontré une effet bénéfique des inducteurs lorsqu'ils permettent d'obtenir une grossesse.

2) Le cancer de l'endomètre
L'hyperoestrogénie d'origine endogène ou exogène est un facteur de risque connu des hyperplasies et de l'adénocarcinome de l'endomètre.
Cependant l'innocuité du traitement substitutif de la ménopause est démontrée sous réserve d'un bon équilibre oestroprogestatif et, la contraception combinée prise pendant 3ans semble diminuer le risque de cancer de l'endomètre.

Trois cas d'hyperplasie adénomateuse de l'endomètre dont l'une a dégénéré; viennent d'être rapportés chez des patientes ayant subi une stimulation de l'ovulation par Miannay et al.

L'une (l'adénocarcinome stade I) avait subi 21inséminations artificielles avec sperme de donneur (IAD) sous clomifène-hMG ou hMG, l'autre 20 inséminations artificielles avec sperme du conjoint sous citrate de clomifène et 14 IAD sous clomifène-hMG, seule la 3ème n'avait subi que 2inséminations avec sperme du conjoint.

Venn et al ont rapporté une augmentation non significative de cancers de l'endomètre chez les femmes infertiles traitées ou non (augmentation plus nette en cas d'infertilité inexpliquée). Aucune autre publication n'a, à ce jour, rapporté un effet néfaste des stimulations de l'ovulation sur l'endomètre.

3) Le cancer du col de l'utérus
D'après Rossing et al sur une étude de 3837 femmes infertiles traitées entre 1974 et 1985, le risque de cancer du col dans cette cohorte est inférieur à celui observé dans la population générale. Venn et al aboutissent à des conclusions du même ordre: pas de différence entre la population générale et les femmes infertiles traitées ou non pour les cancers invasifs et moins de cancer in situ chez les patientes infertiles traitées ou non.

4) Le cancer de l'ovaire
Plusieurs publications récentes  ont évoqué un lien possible entre inducteurs de l'ovulation et cancer de l'ovaire. L'analyse de ce lien éventuel est toutefois rendue complexe du fait des liens existant entre cancer de l'ovaire et infertilité.
Si l'hormonodépendance du cancer de l'ovaire reste discutée, il est cependant admis que un certain nombre de facteurs de la vie génitale influe sur le risque relatif de cancers de l'ovaire. Une puberté tardive est associée à une diminution du risque relatif de ce cancer, à l'inverse une ménopause tardive est associée à une augmentation du risque relatif.

Les nulligestes ont un risque relatif supérieur à celui des multipares, le risque relatif diminue avec le nombre de grossesse tandis que les nulligestes ont un risque relatif qui augmente avec la durée de vie sexuelle passée sans moyen contraceptif. De plus le risque relatif s'abaisse chez les femmes utilisant ou ayant utilisé la contraception orale.
De toutes les enquêtes sur les facteurs de risques hormonaux du cancer de l'ovaire, il ressort que l'absence d'ovulation que ce soit par grossesse ou par contraception diminue le risque de survenue de cancer de l'ovaire.
Le risque de cancer de l'ovaire semble donc s'accroître pour chaque femme avec son temps ovulatoire.
Plusieurs explications ont été avancées: rôle des oestrogènes, rôle du taux des gonadotrophines, rôle des traumatismes que constitue la rupture folliculaire [théorie de l'incessante ovulation]. Tout se conjugue donc pour les femmes infertiles ou ex-infertiles soit du fait même de leur infertilité plus exposées que les femmes fertiles au risque de cancer de l'ovaire.


Whittemore et al à partir de la compilation de 12 études cas témoin, ont analysé les facteurs de risque de cancer de l'ovaire. Dans 3 de ces études seulement l'infécondité était citée et de ces 3 études, il ressort que le risque de cancer de l'ovaire serait multiplié par 2,8 dans l'ensemble des femmes traitées et par 27,0 chez les femmes restées nulligestes.

Cette publication a fait l'objet de nombreuses réponses. En dehors des critiques statistiques faites à cette étude, un certain nombre d'arguments sont fondamentaux.


Les médicaments utilisés pour le traitement de l'infécondité ne sont jamais cités, et les seuls éléments dont on peut disposer sont indirects: les cas ont été inclus dans l'étude entre 1977 et 1981, avec un age moyen de 53 ans.

Si on admet que ces femmes ont reçu un traitement d'infertilité entre 25 et 40ans, cela signifie qu'elles ont été traitées entre 1949 et 1968. Or la commercialisation du clomifène et des hMG aux USA est postérieure (clomifène: 1967, hMG: 1968).

On peut supposer que ces femmes ont reçu du distilbène dont les autres effets néfastes sont bien connus ou des gonadotrophines de jument gravides, mais ni clomifène, ni des hMG! Autre élément rassurant, les patientes traitées pour infertilité en 1949 et 1968 n'ont probablement jamais reçu de contraception orale (première pilule commercialisée aux USA: 1959), contrairement à nos patientes actuelles, la candidate FIV moyenne ayant 33,9 ans et 5,4 ans d'infertilité [FIVNAT, 1995], ce qui laisse supposer 5 à 10 ans de contraception antérieure

.
Whittemore elle même, quelque temps plus tard, dans "une réponse aux réponses" a écrit: ´an association which can occur by chance or because of biaises in data does not necessarily indicate a causal link .


La fédération internationale des sociétés de fertilité (IFFS) a conclu qu'il était regrettable que cette étude sème le doute tant chez les médecins que chez les patientes, qu'il fallait entreprendre des études plus précises et plus exactes (ce qui est en cours en France) et surtout qu'il était important de rassurer les patientes soignées puisque même si les conclusions de Whittemore et al s'avéraient fondées, le risque annuel augmenté serait de moins de 1/5000 pour les femmes décidant de suivre ce genre de traitement.

Une étude italienne comparant 195 cancers épithéliaux de l'ovaire et 1339 cas controles vient au contraire de montrer qu'il y avait moins d'utilisatrices de traitement de l'infertilité dans le groupe des cancers de l'ovaire que dans le groupe contrôle.


Plus récemment une enquête de Rossing et coll  vient de révéler une augmentation du risque de cancer de l'ovaire border-line ou invasif liée au citrate de clomifène mais uniquement chez les patientes ayant reçu 12 cycles de citrate de clomifène.

Venn et al (25) comparant 5564femmes ayant bénéficié de FIV avec stimulation de l'ovulation et 4794 femmes n'ayant pas reçu de stimulation de l'ovulation (dont 6% de FIV en cycle spontané) ont observé une augmentation non significative des cancers de l'ovaire dans les 2groupes traité ou non, augmentation qui devient significative en cas d'infertilité inexpliquée mais toujours dans les 2 groupes avec ou sans induction de l'ovulation.


Enfin Lunenfeld a innocenté les inducteurs de l'ovulation et mis en exergue le rôle de l'infertilité dans les cancers de l'ovaire et du sein. Cette étude porte sur 2632 femmes suivies pour infertilité à Chaim Sheba entre 1964 et 1974, avec 2575 dossiers exploitables. Le nombre de cancers attendus a été calculé en appliquant le taux d'incidence annuel des cancers par âge, sexe et ethnie. Il existe globalement chez ces patientes une augmentation du risque relatif des cancers du sein, de l'ovaire et de l'endomètre.


L'augmentation du risque relatif (RR) existe quelque soit la cause de l'infertilité RR:4,2 dans les infertilités mécaniques; 4,1dans les stérilités masculines et 1,35 dans les infertilités hormonales.
La conclusion de Lunenfeld est que l'absence involontaire de maternité constitue un risque de cancers du sein et de l'ovaire, et ce même chez les femmes non traitées hormonalement.
Seule fausse note dans ce concert plutôt rassurant l'étude de Shushan et al qui conclut que les inducteurs de l'ovulation et plus particulièrement les hMG peuvent augmenter le risque de cancers épithéliaux de l'ovaire.

Cependant cette étude ne porte que sur 200 patientes présentant un cancer invasif ou border-line de l'ovaire et surtout les auteurs eux même soulignent que ce lien n'est peut être dû qu'à la durée de l'infertilité. Tout récemment Bristow et Karlan ont tenté de faire une analyse critique de toutes les données publiées sur cancer de l'ovaire, induction de l'ovulation et infertilité. Ils concluent qu'une association entre induction de l'ovulation et cancer de l'ovaire n'indique pas nécessairement un lien de cause à effet et que l'infertilité seule est un risque indépendant de cancer de l'ovaire.
Toutes les études sans exceptions concluent avec la plus grande prudence tant les liens entre cancer de l'ovaire et infertilité semblent étroits et sur la nécessité d'étude plus vastes sinon prospectives. Les recommandations de l'IFFS sont claires: les patientes doivent être rassurées.

5 )La ménopause précoce
Les stimulations de l'ovulation répétées risquent-elles d'induire un épuisement folliculaire? Les traitements inducteurs permettent le plus souvent d'éviter l'atrésie folliculaire qui habituellement conduit à l'élimination de plus de 90% des follicules entrés en phase de croissance, et ne seraient donc pas responsable d'épuisement folliculaire. Les ponctions échoguidées en vue de FIV pourraient entraîner une fibrose cicatricielle altérant les follicules primordiaux.

Barbarino et al ont démontré que les tentatives répétées de FIV induisent l'apparition d'anticorps antiovaires, et pour Cramer et al le nombre de cycles ovulatoires serait un facteur prédictif de ménopause précoce. Malgré ces arguments théoriques, à ce jour aucune étude n'a prouvé que la ménopause survenait plus vite chez les patientes ayant été traitées pour FIV. Seule constatation souvent faite dans les programmes FIV, mais non publiée, les patientes de la quarantaine répondant mal aux stimulations de l'ovulation et nécessitant une quantité très importante de gonadotrophines, se plaignent souvent de troubles du cycle après les FIV mais leur mauvaise réponse aux inducteurs n'est-elle pas la preuve d'un état de préménopause préexistant aux traitements inducteurs de l'ovulation?


Conclusion
Quelles sont les implications cliniques de nos (relatives) incertitudes sur l'innocuité des inducteurs de l'ovulation et des FIV et que dire aux patientes actuellement ?
Mis à part l'article de Whittemore, qui est par ailleurs revenue sur ses dires, il n'y a aucune donnée réellement inquiétante, sauf l'effet des 12 cycles de citrate de clomifène démontré par Rossing et coll. Il est donc logique de rassurer les patientes, mais d'éviter les inductions inutiles. En d'autres termes, il faut induire l'ovulation à bon escient certes mais aussi savoir rapidement passer à une thérapeutique plus active. Il ne devrait plus exister de place pour 12 cycles de clomifène ou pour 20 IAD. Il faut aussi savoir arrêter les tentatives de FIV...